研发阶段药物异常调查

项目背景：研发阶段A药品的生产，需要完成性状，水分，含量，有关物质等检测，进行放行。

项目目标：样品的所有的检项应符合质量标准

项目过程：

检测时发现：样品性状和历史批次差距较大，外标法测的含量结果为94%左右（质量标准为98.0%～102.0%）。

由于这一批次样品是重点批次，含量异常是个很严重的问题，所以立即进行了OOS（out of  standard)调查。（下图为两批次的性状差异图）

调查思路：

第一步：排查人员检测原因

调查检测人员操作步骤是否有问题，若确实无问题，由第二人按操作规程复测，确认数据异常非人员检测问题。

复测结果：更换人员复测含量94%左右，确认样品含量确实低于质量标准。

第二步：调查样品含量异常原因

猜测：

1.有高沸点残留溶剂未检出

2.残渣超限

3.有杂质未检出

实验确认后得到的结果：

针对猜测1：残留溶剂＜0.5%，

针对猜测2：残渣＜0.1%

针对猜测3：在210nm，254nm，280nm，306nm四个波长下，对照品和本次的样品色谱纯度皆＞99.1%

以上猜测皆未得到证实，这个OOS的初步调查陷入僵局。

转折：

有同事发现，她这次测水分的时候，现象和之前不一样，之前的实验中，样品可以完全溶于溶剂，本次实验中样品在溶剂中出现了明显的不溶物，将这个不溶物过滤出来后，进行了红外，质谱，核磁等检测，确认的确有杂质存在。

后期对杂质结构进行了鉴定，发现为原料药的高聚物，也开发出了这个杂质的定量定性的方法。同时也确认了是合成工艺的问题，后期也优化了工艺。

这次经历就让人深刻的体会到：

1.新药研发的未知性，因为工艺尚不成熟，在研发阶段，什么异常情况都会发生，我们要做的就是逐渐的能用平常心去对待这些异常状况，要意识到出现异常状况并非是人员能力不行，不要自我怀疑，这只是项目进行到某一阶段该出现的问题，我们要做的是进行合理的推测和验证。

2.作为分析研究员，我们一定要注意细节，当研发过程中有异常发生时，善于去发现与之前实验中不同的现象，并能对异常的现象深挖。